Пионер точной медицины Элизабет Макнелли рассказывает о перспективах и проблемах генетических исследований

Трудно переоценить значение бросовой цены генома человека. За десятилетие стоимость расшифровки генетического кода человека снизилась с 10 миллионов долларов до 1000 долларов или даже меньше. Чтобы понять, что это значит, представьте, что геном человека – это единое литературное произведение, в котором заключена вся жизнь от младенчества до старости, со всеми уникальными достоинствами и недостатками, присущими человеку. Для исследователя-генетика один геном может стать увлекательным чтением, но история, которую он рассказывает, ограничена. Библиотека, содержащая миллион геномов, позволит исследователям сопоставить все тонкости жизни миллиона людей, что в перспективе приведет к созданию точно направленных методов лечения конкретных заболеваний и отдельных пациентов.

Инициатива президента Барака Обамы по развитию точной медицины стоимостью 215 миллионов долларов, объявленная в январе, призвана ускорить эти исследования. Финансирование скромное, но цель амбициозная: создать исследовательскую когорту из миллиона добровольцев, готовых поделиться генетической и другой медицинской информацией, чтобы открыть новую эру точной диагностики и лечения. Движущей силой этих изменений является высокопроизводительное секвенирование – относительно новое достижение, позволяющее исследователям расшифровывать горы генетической информации быстро и с меньшими затратами. Генные панели используют высокопроизводительное секвенирование для одновременной оценки миллионов генетических мутаций.

Доктор Элизабет Макнелли, директор Центра генетической медицины Северо-Западного университета, выступившая 19 октября на конференции U.S. News Hospital of Tomorrow Conference, является пионером точной медицины, принимающим активное участие в этих исследованиях. Северо-Западный университет также является домом для биобанка проекта NUgene, хранилища ДНК 12 000 добровольцев, и одним из 10 сотрудничающих учреждений, занимающих лидирующие позиции в этой области. Кардиолог Макнелли рассказал изданию U.S. News о перспективах и предстоящих задачах. (Интервью отредактировано для большей ясности.)

Можете ли вы предоставить нам отчет о состоянии дел в области точной медицины?

Я уже несколько лет руковожу клиникой сердечно-сосудистой генетики, специализирующейся на сердечных заболеваниях, которые передаются по наследству. Когда мы начинали, у нас не было никаких генетических тестов. По-настоящему революционными для внедрения генетики в практику стали некоторые технологические достижения в 2006 или 2007 году, включая [высокопроизводительное] секвенирование. Сейчас мы видим, как плоды этой [технологии] входят в практику. Появляются генные панели, и все эти тесты необходимо проводить. Еще одна вещь, которая произошла, – это то, что теперь у нас есть большие базы данных генетических последовательностей человека, чтобы начать понимать, насколько велики [генетические] различия между людьми. Многие люди были удивлены, узнав, как много их на самом деле. Перед нами стоит задача осмыслить всю эту вариативность и [понять, как использовать ее] для понимания результатов лечения и того, как мы лечим людей с помощью лекарств”.

В какой степени эта информация упрощает или усложняет ситуацию?

Редких вариаций гораздо больше, чем люди когда-либо думали. Когда я говорю “редкие”, я имею в виду их наличие у 1 из каждых 100 человек, 1 из 200 человек, 1 из 2 500 человек. Это означает, что 85 процентов вариаций в индивидуальном геноме каждого человека являются уникальными для него и его семьи. Сочетание этих вариаций действительно уникально. Только 15 процентов вариаций являются общими, то есть встречаются в популяции с высокой частотой.

Вы можете объяснить это более простыми словами?

Когда вы смотрите на людей, мы все удивительно отличаемся друг от друга. Мы гораздо более разные, чем когда-либо могли себе представить. В каждом из нас есть уникальные различия. Когда вы пытаетесь обобщить это на всю популяцию, это трудно сделать. В то же время это очень полезно для ведения отдельных пациентов. У нас есть много замечательной информации, которая помогает отдельным людям и их семьям. Забавно, что, когда я выступаю с такими докладами, мне говорят: “Вы просто пытаетесь помочь людям” Вот что такое точная медицина”.

Какие последствия это имеет для исследований, связывающих генетические мутации с заболеваниями?

Проблема в том, что все геномные исследования ассоциаций построены на предпосылке, что [болезни вызываются] общими вариациями. Вот почему эти исследования не помогли нам далеко продвинуться в использовании этой информации для управления отдельными пациентами. Они рассматривают столь малую часть генома, и она не сильно отличается в разных популяциях.

Вероятно ли, что эти редкие вариации являются носителями генных последовательностей, оказывающих большое влияние на болезни человека?

В этом заключается мое предубеждение. Я признаю, что мы не в большинстве с такой точкой зрения. Я заказываю генетические тесты для людей, у которых есть формы сердечной недостаточности. Если я заказываю анализ 100 различных генов, мы [можем] найти редкие [генетические варианты], которые, по нашему мнению, связаны с заболеванием этого человека. Но в масштабах [большой] популяции такой результат мало что значит”.

Почти все, что я рассказал вам о сердечной недостаточности, мы бы также сказали о раке груди, некоторых других видах рака и неврологических заболеваниях. Это действительно важно для отдельных людей, но сложно делать выводы по всем популяциям.

Вы могли бы рассказать о генетическом профилировании и о том, как оно используется для прогнозирования риска, диагностики заболеваний и применения лекарственной терапии?

Опять же, было много надежд на то, что те 15 процентов вариации, которые встречаются, определят многое, в плане того, кто заболевает гипертонией и как человек реагирует на лекарства. Но оказалось, что это [не так]. Если вы решите воспользоваться услугами генетического тестирования, которое предсказывает риск развития распространенных заболеваний, оно может сказать вам, что у вас в 1,4 раза повышен риск заболеть макулярной дегенерацией или чем-то подобным, но общий риск относительно невелик. Они не могут сказать вам, что у вас огромный, огромный риск чего-то, потому что то, на что они проверяют, очень распространено в популяции. [Варианты могут быть, но они не всегда связаны с болезнью]. Как только вы начинаете изучать редкие варианты… эти гены оказываются невероятно мощными в семьях”.

Так, если вы женщина и являетесь носителем мутации BRCA – а мы знаем, что менее 10 процентов случаев рака груди вызваны мутациями BRCA, – ваш риск заболеть раком груди в течение жизни довольно высок. Это редкий ген, но риск, связанный с ним, действительно очень высок.

Если вы знаете, что у вас повышенный генетический риск наследственного заболевания, как вы действуете в соответствии с полученной информацией?

Мы говорим о том, что у человека есть некоторое представление о том, каким может быть его будущее. И опять же, это оценка риска – когда вы делаете геном человека, вы делаете оценку риска. И да, для многих видов заболеваний мы можем снизить риск. Сердечные заболевания – мы можем снизить риск. Если это действительно плохой сердечный ритм, мы можем установить [кардиостимулятор или дефибриллятор], мы можем назначить людям лекарства и таким образом спасти жизнь. Что касается рака, мы рассматриваем такие вещи, как улучшение наблюдения. Носители мутации BRCA, как правило, проходят маммографию в более раннем возрасте или, как в случае с Анджелиной Джоли, решают удалить грудь, если они действительно обеспокоены. Если в вашей семье есть больные раком толстой кишки, и вы находитесь в группе повышенного риска, вы не станете ждать 50 лет, чтобы сделать первую колоноскопию.

Насколько мы близки к настоящей точной медицине: индивидуальный диагноз в сочетании с персонализированным планом лечения?

Мы уже видим, как много успехов происходит. Если в наши дни у вас есть опухоль, то вполне вероятно, что она будет каким-то образом профилирована, чтобы… план химиотерапии был составлен именно для этой опухоли. Сейчас у нас есть гены, которые можно использовать для определения того, как принимать определенные лекарства, например, сколько препарата для разжижения крови вам нужно принимать или аспирин. Подобные вещи развиваются и входят в обычную практику. И, конечно же, мы используем ее для лечения многих наследственных заболеваний. Генетические мутации и наследственность играют гораздо большую роль во многих заболеваниях, чем мы думали. Мы можем консультировать членов семьи и давать им хорошие советы. Мы видим это в каждой отрасли медицины.

Вы можете назвать заболевания, при которых это становится обычным делом?

Почти любой вид рака… отчасти потому, что мы знаем, что рак – это в основном генетическое заболевание. Рак легких – отличный пример. Есть несколько очень четких генных мутаций, которые меняют рекомендации по лечению и лекарствам. Определенные виды рака головы и шеи – то же самое, где вы увидите некоторые виды маркеров и абсолютно точно измените рекомендации по лечению этого человека, будь то химиотерапия или операция на начальном этапе. Это два совершенно разных направления действий. Почти все виды лейкемии и лимфомы сейчас [проверяются] на наличие генетических перестроек; для них существуют совершенно разные методы лечения. Теперь мы даже считаем их разными заболеваниями”.

Означает ли это, что мы начинаем переосмысливать то, как мы классифицируем эти заболевания?

То, что мы раньше считали одной группой заболеваний, теперь понимаем, что во многих случаях это разные болезни, собранные вместе. В моей области, сердечно-сосудистой, мы тоже начинаем видеть, как это происходит. Раньше мы рассматривали все формы сердечной недостаточности как одну. Теперь мы начинаем понимать, что нет, есть подтипы сердечной недостаточности, которые зависят от того, какие генные мутации у вас есть. Стоит ли в этой группе задуматься о более ранней [имплантации кардиостимулятора и/или дефибриллятора], поскольку они более склонны к аритмиям? В неврологии есть очень четкие области, где это также появляется. Эпилепсия – отличный пример. У нас есть все эти различные препараты для лечения эпилепсии, и сейчас мы как бы наугад угадываем, какой препарат будет применен к каждому пациенту. Когда мы лучше поймем генетику эпилепсии, мы сможем делать гораздо более рациональный выбор.